Муковисцидоз: поиск крупных делеций/дупликаций в гене CFTR в Ташкенте

Показания к исследованию:

• подозрение на муковисцидоз;
• нарушения репродуктивной функции у мужчин (азооспермия, олигозооспермия, повышенная вязкость спермы);
• выявление муковисцидоза у ближайших родственников;
• планирование семьи.

Что такое муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — тяжёлое наследственное заболевание, при котором нарушаются функции желёз внешней секреции (респираторных, кишечных, слюнных, потовых, поджелудочной железы и др.).

Болезнь охватывает весь организм, но больше всего страдают дыхательная система и поджелудочная железа.

Причина муковисцидоза — мутации в гене трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Этот ген кодирует белок, который обеспечивает транспорт солей и воды в клетках, выстилающих железы внешней секреции (экзокринные). Мутации в гене CFTR вызывают изменение структуры этого белка. В результате увеличивается всасывание ионов натрия и нарушается секреция хлора, что затрудняет выделение жидкости. Секрет экзокринных желёз становится более густым и вязким, забивает железы и мешает им нормально функционировать.

Симптомы муковисцидоза

Симптомы муковисцидоза зачастую проявляются сразу после рождения. В первые недели жизни возникает непроходимость кишечника, со временем присоединяются проблемы с лёгкими и печенью.

Симптомы муковисцидоза у новорождённых:

• выраженное беспокойство и постоянный плач;
• сильное вздутие живота;
• рвота;
• повышенное слюноотделение;
• длительная задержка стула;
• повышенная температура тела;
• частые поносы;
• непереносимость жирной пищи;
• вязкий, липкий, жирный стул.

Симптомы муковисцидоза у детей в возрасте одного года:

• обильный зловонный стул с непереваренной пищей;
• частый сухой кашель;
• отставание в физическом развитии;
• длительная желтуха.

Один из главных признаков муковисцидоза — повышенная солёность пота. При усиленном потоотделении на коже ребёнка появляются крошечные кристаллы соли. Они образуются из-за повышенной концентрации ионов натрия и хлора в потовой жидкости.

Иногда признаки заболевания проявляются только в школьном возрасте.

Симптомы муковисцидоза у детей школьного возраста:

• дефицит массы тела и отставание в росте (из-за нехватки питательных веществ);
• изменение стула;
• хроническая диарея;
• вздутие кишечника;
• частые гнойные заболевания лёгких неясной этиологии;
• одышка;
• гаймориты и синуситы (воспалительные заболевания пазух носа).

Симптомы муковисцидоза у взрослых:

• постоянный сухой кашель;
• вне обострения — постоянное отделение слизистой или гнойной мокроты от 5–10 до 200 мл и более;
• одышка, которая в начале болезни может возникать только при небольшой нагрузке, но со временем усиливается;
• частые респираторные заболевания и гаймориты;
• выраженная задержка роста;
• изменение фаланг пальцев и ногтей по типу «барабанных палочек» и «часовых стёкол»;
• грудная клетка бочкообразной формы;
• бледность, одутловатость лица и цианоз видимых слизистых.

Также может наблюдаться задержка в половом развитии или отсутствие вторичных половых признаков:

• отсутствие волос в подмышечных впадинах и на лобке;
• замедленный рост половых органов;
• недоразвитие молочных желёз у девочек;
• отсутствие менструаций у женщин.

У женщин с муковисцидозом снижена фертильность, у мужчин наблюдается азооспермия — отсутствие сперматозоидов в эякуляте.

Условия развития муковисцидоза

Муковисцидоз относится к заболеваниям, которые передаются по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это значит, что болезнь развивается, когда оба родителя имеют патологическую мутацию в гене и передают её ребёнку. При этом сами родители здоровы и выступают лишь бессимптомными носителями. Вероятность рождения ребёнка с муковисцидозом в такой паре — 25%.

Диагноз «муковисцидоз» ставят одному из 2–2,5 тыс. новорождённых.

Чаще всего муковисцидоз вызывают точечные мутации в гене CFTR, но в 1–3% случаев причиной заболевания становятся делеции и дупликации — изменения в больших участках гена. При делеции значительный фрагмент гена теряется, при дупликации какой-либо протяжённый участок удваивается.

Почему важно точно определить причину заболевания

Очень важно не только подтвердить или опровергнуть диагноз, но и точно узнать, какая именно мутация вызвала заболевание. Это позволяет спрогнозировать тяжесть течения и подобрать эффективную терапию.

До сих пор муковисцидоз считается неизлечимым заболеванием, но ранняя диагностика и адекватная терапия значительно улучшают прогноз заболевания, продлевают пациенту жизнь и улучшают её качество.

Источники

1. Петрова Н. В., Марахонов А. Ю., Васильева Т. А. и др. Особенности спектра мутаций, выявленных при комплексном исследовании гена CFTR у российских больных муковисцидозом // Альманах клинической медицины. 2019. № 47(1). С. 38–46. doi:10.18786/2072-0505-2019-47-004.
2. Петрова Н. В., Кондратьева Е. И., Красовский С. А. и др. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе» // Медицинская генетика. 2016. Vol. 15(11). C. 29–45.
3. Симакова Т. С., Брагин А. Г., Глушкова М. А. и др. Опыт применения таргетного секвенирования для молекулярной диагностики муковисцидоза // Клиническая лабораторная диагностика. 2017. № 62(5). С. 305–309.
4. Kozawa Y., Yamamoto A., Nakakuki M., et al. Clinical and genetic features of cystic fibrosis in Japan // J Hum Genet. 2023. Vol. 68(10). P. 671–680. doi:10.1038/s10038-023-01160-2
5. Jiang T., Zhang X. O., Weng Z., et al. Deletion and replacement of long genomic sequences using prime editing // Nat Biotechnol. 2022. Vol. 40(2). P. 227–234. doi:10.1038/s41587-021-01026-y