Предрасположенность к болезни Альцгеймера (аллели e2,e3,e4 гена APO-E) в Ташкенте

Показания к исследованию:

• деменция, подозрение на болезнь Альцгеймера;
• повышение уровня общего холестерина (более 7,5 ммоль/л) и липопротеинов низкой плотности (более 4,9 ммоль/л);
• появление ксантом — жировых новообразований внутри кожи;
• ишемическая болезнь сердца, ишемическое поражение головного мозга, атеросклероз периферических артерий в возрасте до 55–60 лет;
• проявление атеросклероза у родственников в возрасте до 55–60 лет;
• сердечно-сосудистые заболевания (инфаркты, инсульты, атеросклероз сосудов), гиперлипопротеинемия III типа, болезнь Альцгеймера у близких родственников.

Аполипопротеин E и его роль в организме

Аполипопротеин E (APOE) — сложный белок плазмы крови. С помощью таких белков в кровотоке перемещается холестерин, поэтому белок носит название транспортного. Холестерин скрепляется с аполипопротеинами в специальные соединения — липопротеины.

Эти соединения бывают разных видов. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) собирают излишки холестерина со стенок сосудов и переносят их обратно в печень для переработки. Липопротеины низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) переносят холестерин от печени к тканям и органам. Липопротеины промежуточной плотности образуются в мышечной и жировой ткани из ЛПОНП, когда из них удаляются триглицериды. Хиломикроны транспортируют холестерин, поступивший с пищей, в печень, где он «упаковывается» в ЛПОНП и снова попадает в кровь. Липопротеины высокой плотности считаются «хорошим» холестерином. Напротив, липопротеины низкой и очень низкой плотности называют «плохим» холестерином: если его концентрация в организме слишком большая, то такой холестерин налипает на стенки сосудов и образует холестериновые бляшки, то есть приводит к атеросклерозу.

Аполипопротеин E входит в состав хиломикронов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и регулирует уровень «плохого» холестерина в плазме крови. Также АPOЕ играет важную роль в работе центральной нервной системы: доставляет холестерин к нейронам, где он поддерживает целостность клеточной мембраны и синапсов (мест контакта нейронов и клеток) и восстанавливает их после повреждения.

Ген APOE

Работа аполипопротеина E закодирована в ДНК. Информация о нём содержится в гене с тем же названием — APOE. У этого гена есть три возможные формы (аллеля) — e2, e3 и e4. В популяции они встречаются с разной частотой. Форма e2 попадается у 5–10% людей, e3 — у 65–70%, e4 — у 15–20%. Человек получает от каждого из родителей по одному аллелю гена APOE, что приводит к образованию одной из шести возможных пар: e2/e2, e2/e3, e2/e4, e3/e3, e3/e4 и e4/e4. От того, как аллели комбинируются, зависит активность белка и сила его связи с рецепторами, что, в свою очередь, влияет на то, с какой вероятностью и как быстро будут развиваться сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера.

При форме гена APOE2 нарушается связывание аполипопротеина Е с остатками хиломикронов, из-за чего они долго циркулируют в крови, а липопротеины откладываются в тканях и сосудах. Если аллель гомозиготный — то есть от обоих родителей передалась форма гена e2, — то повышается вероятность гиперлипопротеинемии III типа, когда аномально возрастает уровень общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов промежуточной плотности.

Форма APOE4 также приводит к тому, что липопротеины низкой плотности долго циркулируют в крови, повышая риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, что важнее, аллель e4 способствует развитию болезни Альцгеймера — эта форма гена встречается примерно у половины заболевших. Причём гетерозиготная форма (когда ген APOЕ4 передался только от одного родителя) повышает риск развития заболевания в 3 раза, а гомозиготная (когда от обоих родителей досталась эта форма гена) — в 8–12 раз. При этом факт наличия формы e4 гена APOE не гарантирует, что у человека разовьётся болезнь Альцгеймера.

Аллель e3 встречается у 60% людей. Эта форма гена не нарушает липидный обмен и не повышает риск развития болезни Альцгеймера.

Источники

1. Bea A. M., Larrea-Sebal A., Marco-Benedi V., et al. Contribution of APOE genetic variants to dyslipidemia // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023. Vol. 43(6). P. 1066–1077. doi:10.1161/ATVBAHA.123.318977
2. Chen Y., Strickland M. R., Soranno A., et al. Apolipoprotein E: Structural insights and links to alzheimer disease pathogenesis // Neuron. 2021. Vol. 109(2). P. 205–221. doi:10.1016/j.neuron.2020.10.008
3. Civeira F., Martín C., Cenarro A. APOE and familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol. 202. Vol. 35(4). P. 195–199. doi:10.1097/MOL.0000000000000937
4. Khalil Y. A., Rabès J. P., Boileau C., et al. APOE gene variants in primary dyslipidemia // Atherosclerosis. 2021. Vol. 328. P. 11–22. doi:10.1016/j.atherosclerosis
5. Khalil Y. A., Rabès J. P., Boileau C., et al. Corrigendum to «APOE gene variants in primary dyslipidemia» // Atherosclerosis. Vol. 386. P. 117366. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2023.117366
6. Koutsodendris N., Nelson M. R., Rao A., et al. Apolipoprotein E and Alzheimer’s disease: findings, hypotheses, and potential mechanisms // Annu Rev Pathol. 2022. Vol. 17. P. 73–99. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-030421-112756
7. Serrano-Pozo A., Das S., Hyman B. T. APOE and Alzheimer’s disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches // Lancet Neurol. 2021. Vol. 20(1). P. 68–80. doi:10.1016/S1474-4422(20)30412-9