Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе CFTR: 2184InsA в Ташкенте

• Выявление мутаций, связанных с муковисцидозом.
• Клинический диагноз муковисцидоза.
• Супружеские пары, планирующие рождение ребенка (в том числе имеющие здорового ребёнка).
• Супружеские пары, имеющие ребёнка с муковисцидозом.
• Супружеские пары, являющиеся кровными родственниками.
• Родственники больных муковисцидозом.
• При мужском бесплодии (отсутствие или непроходимость семявыносящих путей), так как именно вариант 5Т полиморфизма ТТ в 8-м интроне гена CFTR связывают с нарушением фертильности у мужчин.
•  Выявление врожденной двухсторонней аплазии семявыводящего протока.

Название гена: Муковисцидоз(CFTR).

Исследуемый полиморфизм: 2184InsA.

Функция гена:

Ген муковисцидоза CFTR локализован в 7-й хромосоме. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена эпителиальными клетками. В наибольшей степени экспрессия проявляется в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии лёгких ген слабо функционирует, хотя дефект хлоридного транспорта там чётко выражен.

Ген CFTR кодирует аминокислотную последовательность молекулы трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),транспортеров ABC.ABC-белки переносят различные молекулы через внешнюю и внутреннюю клеточные мембраны. Гены ABC разделены на 7 различных подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Ген CFTR – представитель подсемейства MRP, которое отвечает за мультилекарственную резистентность. Данный белок выполняет функции канала хлорид-иона и контролирует регуляцию транспортных путей. Мутации в этом гене связаны с такими расстройствами, как аутосомально-рецессивный муковисцидоз и врожденная двухсторонняя аплазия семявыводящего протока. Описаны многие варианты транскриптов, образующихся в результате альтернативного сплайсинга, многие из которых являются результатами мутации в этом гене. 

Характерные проявления мутации:

Мутации в гене CFTR приводят к нарушению процесса секреции, вследствие чего секреты желез становятся вязкими, и их выделение затрудняется. В результате развиваются воспалительные процессы в различных органах - легких, поджелудочной железе и др., приводя к формированию характерной для муковисцидоза клиники.

Кроме того, мутации CFTR гена являются наиболее частой причиной мужского бесплодия, связанного с врожденным двух- или односторонним нарушением проходимости или отсутствием семявыносящих протоков. Отсутствие семявыносящих протоков наблюдается у 2% бесплодных мужчин и 6% страдающих обструктивной азооспермией. Частота носительства для отдельных мутаций муковисцидоза у бесплодных мужчин значительно выше (12%), чем частота носительства тех же мутаций в обычной популяции (3%). Отличительными особенностями спермограмм мужчин, имеющих различные мягкие мутации гена муковисцидоза, являются олигоастенотератозооспермия, изолированная олигозооспермия, азооспермия неясного генеза, сниженный объём семенной плазмы, отсутствие или низкая концентрация фруктозы, патологическая вязкость эякулята.

В гене муковисцидоза обнаружено около 900 мутаций, из них около 200-300 дают патологический эффект:

• Del F508 (код по бланку GN0055)
• L138 ins (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0067)
• R334W (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0068)
• Dl 507 (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0059)
• 1677 dTA (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0060)
• G542X (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0065)
• 2143 delT (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0061)
• 2184 insA (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0062)
• 3821 delT (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0064)
• W1282X (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0057)
• N1303K (код по бланку в Лаборатории Гемотест GN0066)

Перечисленные мутации обусловливают примерно 75% генетических дефектов, приводящих к муковисцидозу.